0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Современные аспекты применения ингибиторов АПФ в клинической практике

Современные аспекты применения ингибиторов АПФ в клинической практике

Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Скворцов В.В., Мязин Р.Г.

Журнал: «Медлайн Экспресс», Санкт-Петербург, 2005 г., № 4, стр. 33-35.

Наступление нового века и бурный прогресс теоретических исследований предполагает серьезное обновление терапевтических подходов в кардиологии. Однако, созданные и внедренные в клиническую практику 30 лет гипотензивные препараты с вазодилатирующим эффектом, объединяющиеся в группу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) продолжают удивлять и остаются самыми востребованными препаратами в кардиологии. Обладающие свойствами не просто нарушать образование ангиотензина II, но и оказывающие сбалансированное нейромодулирующее действие, нормализующее баланс различных по своим эффектам нейрогормональных систем, эти препараты стали основными средствами лечения артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и почечной недостаточности. ИАПФ доказали свои преимущества в прямых сравнениях с другими блокаторами нейрогормонов. Результаты последних исследований (НОРЕ, PROGRESS, EUROPA) открывают новые перспективы ИАПФ в лечении и профилактике ишемической болезни сердца и мозговых инсультов.

Пионерами в создании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) являются D.Cushman и M.Ondetti, которые в 70-е годы XX века разработали их в Фармацевтическом научно-исследовательском институте компании Bristol-Myers Squibb. В 1975 г. ими был синтезирован первый оральный ИАПФ – каптоприл. Вскоре были синтезированы два других ингибитора АПФ – лизиноприл и эналаприл. В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II.

Классификация ингибиторов АПФ

Все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства.

Только четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты, например, эналаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл – в фозиноприлат и т. д.

По физико-химическим свойствам и фармакокинетическим особенностям все ингибиторы АПФ разделяются на три класса, или группы (по L.Opie, 1994; с изменениями и дополнениями).

I класс — липофильные ингибиторы АПФ типа каптоприла, которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям. В результате биотрансформации этих активных ингибиторов АПФ образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции.

II класс — пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени. Активной формой этих пролекарственных ингибиторов АПФ являются их диацидные метаболиты. Почечная экскреция в виде активных диацидных метаболитов – основной путь элиминации большинства ингибиторов АПФ второго класса. Он разделяется на три подкласса:

  • подкласс IIA – препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60% лекарства выводится через почки);
  • подкласс IIB – пролекарства, активные диацидные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации, то есть выводятся через почки, с желчью и калом;
  • подкласс IIC – препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60% лекарства выводится с желчью).

Ингибиторы АПФ IIB и IIC подклассов более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией – IA подкласс.

III класс — гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность их ниже, чем у липофильных ИАПФ.

Класс IЛипофильные лекарства:
каптоприл
алацеприл
альтиоприл
Класс IIЛипофильные пролекарства:
Подкласс IIАпрепараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60%):
беназеприл
квинаприл
периндоприл
цилазаприл
эналаприл
Подкласс IIВпрепараты с двумя основными путями элиминации:
моэксиприл
рамиприл
фозиноприл
спираприл (квадроприл)
Подкласс IIСпрепараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%):
трандолаприл
Класс IIIГидрофильные препараты:
лизиноприл
либензаприл
церонаприл

В настоящее время имеется три поколения ингибиторов АПФ, различающихся по выраженности и продолжительности антигипертензивного действия.

  1. Препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2 или 3 раза в сутки (например, каптоприл и метиоприл).
  2. Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (зофеноприл и эналаприл).
  3. Препараты длительного действия, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл, квадроприл).

Применение ингибиторов АПФ в клинической практике

ИАПФ — это класс гипотензивных препаратов с периферическим сосудорасширяющим действием. Под воздействием ИАПФ проводится блокада образования ангиотензина II, и тем самым достигается вазодилатация и снижение артериального давления (АД). Ингибиторы АПФ отличаются высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью.

30 лет назад первый пероральный ингибитор АПФ – каптоприл буквально «перевернул» в кардиологии представления о лечении артериальной гипертензии. 15 лет назад ведущие кардиологи мира стали называть ингибиторы АПФ «краеугольным камнем» лечения ХСН, подразумевая при этом и другую сердечно-сосудистую патологию.

Читать еще:  Причины и последствия низкого содержания сахара в крови

В чем же особенность ингибиторов АПФ, позволяющая им столь долго удерживать лидирующие позиции в кардиологии? Ингибиторы АПФ обладают целым рядом фармакологических свойств, которые могут быть полезными у больных ГБ, в частности, ренопротективным, антиишемическим, антиатерогенным и др.

Избыточная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводит не только к задержке натрия и воды в организме, но и к изменениям непосредственно органов-мишеней – сердца, почек, мозга и периферических сосудов. Применение же ИАПФ позволяет блокировать такие негативные процессы в сердце больного, как гипертрофию левого желудочка, ишемию, фиброз, апоптоз, аритмогенные эффекты, т.е. ремоделирование сердца. Теория нашла свое полное подтверждение в результатах практических исследований.

Опыт применения ингибиторов АПФ при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) показал, что ингибиторы АПФ – единственная группа лекарственных препаратов, которые приводят к снижению смертности пациентов с декомпенсацией и уменьшают потребность в госпитализации.

У больных же после перенесенного острого инфаркта миокарда (OИM) ингибиторы АПФ на 25% снижали риск повторных инфарктов. Подобное действие связано с их положительным влиянием на эндотелий сосудов и регрессирование атеросклероза.

Сегодня рекомендации по применению ИАПФ у больных с хронической сердечной недостаточностью и после OИM предельно просты – эти препараты показаны всем больным независимо от стадии болезни и этиологии, если речь идет о ХСН.

Было доказано, что ингибиторы АПФ не уступают тиазидным диуретикам и b-адреноблокаторам по способности улучшать отдаленный прогноз у больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Под влиянием длительной терапии ингибиторов АПФ происходит обратное развитие гипертрофии левого желудочка и стенок артерий у больных ГБ. Ингибиторы АПФ достоверно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора для начальной терапии ГБ.

Общепризнано, что ингибиторы АПФ показаны для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений и уровня АД.

Также оказалось, что у больных, предрасположенных к развитию сахарного диабета II типа, лечившихся ингибиторами АПФ, диабет развивался достоверно реже, чем при лечении диуретиками и (или) b-адреноблокаторами (в среднем на 21%). Кроме того, среди больных ГБ в сочетании с сахарным диабетом II типа, леченных ингибиторами АПФ, сердечно-сосудистые осложнения встречались в среднем на 41% реже, чем при применении диуретиков и (или) b-адреноблокаторов.

ИАПФ в настоящее время с успехом применяются в нефрологической практике. Нефропротективный эффект этой группы препаратов, связанный с устранением неиммунных механизмов прогрессирования почечной патологии, остается максимальным в сравнении с другими лекарственными средствами. Применение ИАПФ показано как при первично-почечных заболеваниях (гломерулонефритах различного происхождения), так и при вторичных нефропатиях (особенно – при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом). Ингибиторы АПФ являются средством выбора у пациентов с диабетической нефропатией, так как они предотвращают прогрессирование поражения почек у этой категории больных. Нефропротективный эффект ИАПФ проявляется на всех стадиях поражения почек:

  • на стадии микроальбуминурии (при диабетической нефропатии) – возможно остановить прогрессирование патологического процесса в почках;
  • на стадии протеинурии – возможно стабилизировать фильтрационную функцию почек и затормозить развитие ХПН;
  • на стадии ХПН – возможно существенно продлить додиализный период.

Кроме того, ингибиторы АПФ не оказывают отрицательного влияния на легочное кровообращение и функцию бронхов, поэтому их также с успехом можно применять у больных с ХОБЛ.

Побочные эффекты при применении ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ, как правило, хорошо переносятся больными. У больных гипертонической болезнью ИАПФ переносятся лучше, чем тиазидные диуретики, неселективные бета-адреноблокаторы и агонисты альфа2-адренорецепторов.

Побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов АПФ, условно можно разделить на две группы: специфические и неспецифические. К специфическим побочным эффектам относятся гипотония, нарушение функции почек, гиперкалиемия, кашель и редко — ангионевротический отек.

К неспецифическим побочным эффектам ингибиторов АПФ относят нарушения вкусовых ощущений, лейкопению, кожные высыпания, диспептические расстройства, а также единичные случаи повреждения почек и печени и развития анемии.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ

Не рекомендуется использовать ингибиторы АПФ при двусторонем стенозе почечных артерий, тяжелой почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл), выраженной гиперкалиемии (выше 5,5 ммоль/л), во время беременности и в детском возрасте.

С осторожностью ингибиторы АПФ следует применять у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, умеренной почечной недостаточностью, умеренной гиперкалиемией (от 5 до 5,5 мэкв/л), хроническим активным гепатитом и циррозом печени.

Читать еще:  Причины повышенного содержания лейкоцитов у новорожденного

Заключение

Потенциал ИАПФ отнюдь не исчерпан и три важнейших новых показания к их применению станут предметом исследований в ближайшие годы: это лечение ИБС, профилактика и лечение инсультов и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому мы можем с уверенностью подтвердить, что и XXI век остается эрой ИАПФ и практикующих врачей ждет успешная работа с этими лекарствами.

Основные показания к применению ингибиторов АПФ

По материалам доклада, представленного на Российском национальном конгрессе кардиологов в рамках сателлитного симпозиума «Современная антиатеросклеротическая терапия: только ли статины?» 11 октября 2002 г (Санкт-Петербург).

В предлагаемом сообщении представлены данные об антиатеросклеротических свойствах ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) вообще и об одном из них в частности в свете рассуждений об «эффектах класса» лекарственных средств, и о правомочности использования суррогатных точек, как основания для длительного применения лекарств.

На схеме показана достаточно сложная схема событий, отражающая взаимодействия между клетками крови и сосудистой стенки. Как видно, ключевые роли играют процессы синтеза оксида азота, обладающего сосудорасширяющей активностью. В противоположность этому механизму, другая, не менее важная составляющая – ренин-ангиотензиновая система, ответственная за сохранение сосудистого тонуса. В норме эти механизмы находятся в состоянии равновесия. Однако, в процессе развития атеросклероза, начинает преобладать ренин-ангиотензиновая система. Так, ангиотензин II (АТ-2) обладает повреждающими эндотелий эффектами. В частности, он расщепляет брадикинин на неактивные продукты, ингибируя тем самым выработку NO. Кроме того, АТ-2 способствует выработке активного кислорода, вызывая «окислительный стресс», который помимо прочего, нейтрализует уже выработанный NO. Наконец, АТ-2 через рецептор воздействует на фактор NFkB. Последний способствует выработке провоспалительных веществ: молекул адгезии, цитокинов, хемоаттрактантов.
На несколько упрощенной схеме представлены возможные механизмы положительного эффекта ИАПФ на описанные выше взаимодействия при развитии атеросклероза. Ингибируя действие фермента, эти препараты соответственно противостоят двум точкам приложения фермента. С одной стороны это собственно ингибирование выработки АТ-2 со всеми вытекающими последствиями. А с другой — ингибирование разложения брадикинина который, как уже говорилось, обладает сосудорасширяющей активностью.

Некоторые из возможных путей улучшения (восстановления) функционального состояния эндотелия сосудов

1) антиангиотензиновому – уменьшение окислительного стресса и нормализация функции эндотелия;

Приведенные выше данные основаны на экспериментальных работах. В одной из них, в качестве модели атеросклероза использовались кролики Ватанабе. Для них характерно наличие наследственной гиперхолестеринемии в сочетании с нормальным артериальным давлением. После назначения каптоприла происходило уменьшение площади интимы аорты, занятой атеросклерозоподобными бляшками, уменьшение содержания в бляшках холестерина и клеточных элементов и увеличение внеклеточного матрикса. Как известно, такие изменения должны вести к возрастанию устойчивости бляшки к разрыву.

Похожие эффекты наблюдались и в другом исследовании на обезьянах, находящихся на диете с повышенным содержанием холестерина. Каптоприл вызывал изменения атеросклеротических бляшек, которые потенциально должны способствовать повышению их стабильности.

Еще в одном исследовании изучались эффекты применения каптоприла и фозиноприла у мини-свиней, находящихся на атерогенной диете в течение 1 года. Как и ожидалось, ИАПФ не влияли на уровни липидов и липопротеинов. Однако, размер атеросклеротических поражений поверхности аорты (точнее процент поражений от общей площади) был значительно меньшим у животных, получавших ИАПФ. По сравнению с контролем у них были менее выражены степень утолщения интимы и отложения ХС в стенке аорты. Таким образом, с высокой степенью уверенности можно говорить о наличии антиатерогенных свойств у ИАПФ в экспериментальных условиях.

Вот только некоторые свойства нормально функционирующего эндотелия, которые надо сохранять и/или улучшать для предупреждения развития атеросклероза: вазодилататорное, антиагрегаторное, антитромботическое, антипролиферативное, противоадгезивное, противовоспалительное.
Для того чтобы изучать эффекты того или иного вмешательства на функцию органа или системы, используют так называемые «суррогатные» показатели. Они не являются клиническими эффектами, но с их помощью можно проверить теоретические предположения, и на основании полученных данных планировать многоцентровые клинические исследования.
К таким суррогатным маркерам функции эндотелия относят:

    1. Реакцию сосудов на стимулы, действие которых зависит от состояния эндотелия: оценивается диаметр просвета и кровоток в коронарных сосудах, а так же в периферических артериях (чаще — в плечевой). Использование плечевой артерии в качестве модели стало возможным благодаря нескольким исследованиям, где было доказано наличие однотипного сосудистого ответа на различные стимулы в коронарных и в плечевых артериях.
    2. Факторы фибринолиза и свертывания.
    3. Наличие адгезивных молекул и т.д.

Но существуют и клинические показатели, отражающие состояние эндотелия. Это наличие и выраженность ишемии миокарда.

Дозы: квинаприл – 20 мг, эналаприл 10 мг, лозартан 50 мг, амлодипин 5 мг.
Каждое лекарство — 8 недель с перерывами в 2 нед для вымывания.

Читать еще:  Особенности вегетососудистой дистонии по гипотоническому типу

Функции эндотелия – УЗИ высокого разрешения плечевой артерии в исходном состоянии, через каждые 8 недель лечения и в конце каждого периода «вымывания».

В исходном состоянии
– умеренное нарушение вазодилатации плечевой артерии (7.3+ 0.6%).

50 больных ≥1 стеноза
>70% при КАГ или АКШ

В ходе исследований выяснилось, что очень многие вмешательства оказывают положительное действие на суррогатную (косвенную) характеристику состояния коронарных артерий – функцию эндотелия плечевой артерии. И как правило для этого находится патогенетическое обоснование.
На слайде приведено серьезно спроектированное перекрестное контролируемое исследование с объективными методами контроля, но с таким «несерьезным» вмешательством, как обычный чай. График отражает влияние на эндотелий зависимую дилатацию плечевой артерии чая по сравнению с водой через 2 часа (острый эффект) и через 4 недели (хронический эффект) применения вмешательства, у больных с доказанной КБС. Как видно, и в острую и в хроническую фазу произошло достоверное увеличение просвета плечевой артерии в группе вмешательства на основании данных ультразвукового исследования высокого разрешения. Причем, анализ данных УЗИ для большей объективности проводился исследователями, не знавшими кодов рандомизации.

2 нед 15 минут/сут пребывание в сауне, обогреваемой инфракрасным светом, затем 30 мин лежание под одеялом

Пора раскрыть причину, по которой в названии доклада «ингибиторы» исправлены на «ингибитор». Дело в том, что на сегодняшний день существует только один ИАПФ, для которого существуют убедительные доказательства его клинического антиатеросклеротического эффекта у больных без обострения КБС и без признаков недостаточности кровообращения, но с наличием факторов риска. Этот препарат – рамиприл, а исследование в котором он изучался – «HOPE». Это единственное, но очень большое и весомое исследование такого рода и с такими результатами. Но как ни странно, есть авторы, пытающиеся экстраполировать его результаты на весь класс ИАПФ. На примере квинаприла (в уже описанном выше исследовании QUIET), можно говорить о недопустимости такого подхода.

А вот результат исследования с клиническими конечными точками, в котором изучалось антиатеросклеротическое действие еще одного ИАПФ – периндоприла. На стандартном графике отношения рисков имеет место достоверное снижение риска в пользу периндоприла как в отдельных подгруппах пациентов, так и во всей выборке. Но обратите внимание – периндоприл давался в этом исследовании большой части больных вместе с индапамидом. И нельзя исключить влияние этого диуретика на полученный результат. Более того, после анализа эффекта периндоприла в подгруппе без индапамида оказалось, что этот ингибитор достоверно не повлиял на конечные точки.

В качестве резюме представленных данных можно привести слова Курта Фурберга,
одного из крупнейших клинических фармакологов нашего времени. Чтобы оценить его вклад в кардиологию, можно упомянуть организацию таких исследований, как MrFIT, BHAT, ACAPS, SHEP, MIDAS, PLAC-1, PLAC-2, HERS, PREVENT, мета-анализы эффектов антагонистов кальция, ALLHAT, Cardiovascular Health Study, проекте РРР и многих других.

«Лекарства, действие которых не изучалось в исследованиях с такими конечными точками, как смерть или возникновение осложнений заболевания, должны рассматриваться как «недоказанные» лекарства – (лекарства, положительное действие которых не доказано).

Практика медицины должна быть основана на фактах; решение прописывать определенное средство в конкретной дозе должно основываться на опыте (результатах) клинических исследований.

Результаты HOPE с его уникальными характеристиками включенных больных не должны распространяться на ингибиторы АПФ, действие которых на смертность или осложнения заболевания не известно (не изучено).»

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Важное место в профилактике осложнений атеросклеротических заболеваний сосудов может быть, очевидно, отведено ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента. Однако пока (октябрь 2002 г.) такое профилактическое действие продемонстрировано и может считаться доказанным только у рамиприла.

Какой ингибитор АПФ лучше?

Среди ингибиторов АПФ наиболее лучшими качествами обладает препарат Престариум. Данный препарат в дозе 4-8 мг при приеме 1 раз в сутки обеспечивает эффективное дозозависимое снижение артериального давления уже с первых недель лечения. Престариум стабильно контролирует артериальное давление на протяжении суток при однократном приеме. Среди всех ингибиторов АПФ Престариум имеет самый высокий коэффициент Т/P(соотношение конечной эффективности препарата к максимальной), что подтверждено FDA(Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) И Консенсусом Европейского Общества кардиологов. Благодаря этому, Престариум обеспечивает истинный контроль артериального давления на протяжении 24-часов и надежно защищает от подъема АД в наиболее «опасное» утреннее время, когда риск таких осложнений как инфаркт или инсульт особенно высок.

По соотношению «Цена — Качество» следует отметить препарат Берлиприл как один из высококачественных генериков при лечении ингибиторами АПФ.

Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector